动物癌症“同因不同果”获得科学解释

来源：科技日报

科技日报记者 张梦然

有人接触致癌物后很快患癌，有人同样接触却长期无事，原因是什么？最新一期《自然》杂志发表的研究给出结论：每个人的“出厂设置”会决定癌症走向，遗传背景存在差异，因而能够科学解释癌症为何“同因不同果”。这项结论由英国剑桥大学、爱丁堡大学及美国耶鲁大学、德克萨斯大学等机构合作开展动物实验后得出。

以往的癌症研究往往将发病归结为单一基因突变，但每个人在遗传构成、生活习惯和暴露史方面均有不同，因此遗传究竟发挥了多大作用，很难被单独分离。为绕开这一难题，研究团队让癌症在实验室中“反复上演”：他们选择四种遗传差异较大、能够大致对应人类群体差异的小鼠品系，在性别、饲养环境以及致癌物种类与剂量全部相同的条件下，对580多个肿瘤的基因组、基因表达和组织学特征进行了系统比较。

研究结果表明，肿瘤出现时间的差距会被遗传背景直接拉大：最易感品系在约25周后全部长出肿瘤，抗性最强品系则到78周前后才出现。这一差别并非由突变数量造成，易感品系的整体突变负荷反而较低，说明其“癌变门槛”更低。另有一个品系的三成以上肿瘤发生全基因组加倍，研究认为该现象与其原本较短的端粒结构相关。端粒过短时，细胞在DNA受损后更容易异常分裂，进而导致整组染色体翻倍；在人类癌症中，这类现象通常与较差预后有关。

最终，几乎全部肿瘤都激活了同一条关键信号通路，但各品系选择的“走向”并不相同：一些偏向某类基因突变，另一些则选择其他类型。即使面对同一基因的同一位点，不同品系也经常产生不同的氨基酸改变；某些突变类型在个别品系中几乎不会出现，这可能与免疫系统识别并清除异常细胞有关。研究还找到了十几个基因表达特征，其中涉及细胞应激、炎症分化的两类，即便由同一驱动突变引发，反应强度也会随品系变化。换言之，相同的致癌突变在不同个体中，既可能触发应激抑制，也可能相对“安静”地促进增殖。

研究认为，肿瘤通常会抵达相近的生物学终点，但通往终点的路径在很大程度上由遗传背景预先设定。目前，这项结论仍然来自动物模型，不能直接对应具体人群的患病风险；不过，它为认识癌症的个体差异以及推动更精准的预防和早诊思路，提供了可供参照的实验依据。

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这些实验动物为研究作出的牺牲值得感谢。多国研究团队在控制外来变量的条件下，选择不同遗传品系的小鼠进行对照实验，并观察各品系在肿瘤发展方面的差异。结果证实，生命初始时的遗传背景确实能够影响个体遭受致癌刺激后的癌变进程，不同遗传个体也会沿着不同路径演化肿瘤。研究虽仅限于动物实验，却为人类认识癌症进程提供了重要参考。未来，癌症预防和早期筛查思路或许需要转向个体化，还可按照遗传背景识别高危人群，实施差异化癌症防控方案。